Como pode unha dieta cetoxénica axudar a tratar os síntomas do trastorno obsesivo-compulsivo (TOC)?

As dietas cetoxénicas son capaces de modificar polo menos catro das patoloxías que observamos nas persoas con trastorno obsesivo-compulsivo (TOC).). Estas patoloxías inclúen o hipometabolismo da glicosa, os desequilibrios dos neurotransmisores, a inflamación e o estrés oxidativo. Unha dieta cetoxénica é unha poderosa terapia dietética que se demostrou que afecta directamente estes catro mecanismos subxacentes que foron identificados como implicados no trastorno obsesivo-compulsivo (TOC).) síntomas.

introdución

Nesta entrada do blog, estou non vai describir os síntomas ou as taxas de prevalencia do TOC. Esta publicación non está deseñada para ser diagnóstico ou educativo dese xeito. Ademais de dicir que o TOC está moi relacionado con outros trastornos como o trastorno dismórfico corporal, a tricotilomanía, o acaparamento e Trastorno de escoriación (tamén coñecido como escolla da pel). Se padeces algunha das persoas con ou sen un diagnóstico formal de TOC, tamén podes beneficiarte de ler esta publicación do blog. Se atopaches esta publicación do blog, sabes o que é o TOC e é probable que ti ou alguén que queres xa o padeces.

Se atopaches esta publicación do blog, estás buscando opcións de tratamento. Estás tentando atopar formas de sentirte mellor e curar.

Ao final desta publicación do blog, poderás comprender algúns dos mecanismos subxacentes que fallan no cerebro das persoas que padecen TOC e como unha dieta cetoxénica pode tratar terapéuticamente cada un deles.

Sairás vendo unha dieta cetoxénica como un posible tratamento para os teus síntomas do TOC ou como unha modalidade complementaria para usar con psicoterapia e/ou en lugar de medicamentos.

A psicofarmacoloxía actual usa inhibidores selectivos da recaptación de serotonina (ISRS), a miúdo (e con sorte) con terapia cognitivo-conductual (TCC) para tratar o TOC.

Podemos buscar facilmente os efectos secundarios de calquera destes medicamentos. Os síntomas do TOC con e sen psicoterapia poden ser tan debilitantes e crónicos para algunhas persoas, que os efectos secundarios perdurables poden parecer un pequeno prezo a pagar para mellorar o funcionamento. Como conselleiro de saúde mental, estou bastante sesgado cara ao uso da terapia cognitivo-conductual (TCC) e as habilidades de atención plena como tratamento para o TOC, vendo melloras nos pacientes que realizan protocolos con ou sen medicamentos. Pero para algúns pacientes, a medicación e a psicoterapia non son suficientes para mellorar os síntomas. E algúns dos meus pacientes simplemente non melloran os medicamentos actuais ou non toleran os efectos secundarios dos medicamentos. E non están sós.

Non obstante, ata a metade de todos os pacientes con TOC non alcanzan a remisión cos tratamentos actuais, o que suxire o considerable potencial de novas innovacións en psicofarmacoloxía para o trastorno. 

Szechtman, H., Harvey, BH, Woody, EZ e Hoffman, KL (2020).  https://doi.org/10.1124/pr.119.017772

Debido a que máis da metade das persoas que intentamos tratar con medicamentos non melloran, é o noso dereito e a nosa responsabilidade mirar fóra do estándar de atención para aqueles que padecen TOC. Pedir ás persoas que sofren que esperen ata que a psicofarmacoloxía se poña ao día e proporcione un tratamento eficaz é inhumano. Sobre todo cando hai outras intervencións que poderían resultar beneficiosas para este trastorno mental.

Así que imos mirar a literatura para coñecer algúns dos mecanismos da patoloxía que vimos nas persoas que padecen un trastorno obsesivo-compulsivo (TOC). Discutiremos como a dieta cetoxénica pode ser un tratamento para os mecanismos subxacentes que se atopan na presentación dos síntomas do TOC.

Cales son os cambios neurobiolóxicos observados nas persoas que padecen TOC?

Un anterior enviar entrou en detalles sobre como unha dieta cetoxénica pode modificar os síntomas de ansiedade ao afectar catro áreas de patoloxía observadas nestes trastornos.

• Hipometabolismo da glicosa
• Desequilibrios de neurotransmisores
• Inflamación
• Estrés oxidativo.

No TOC vemos que se producen estas mesmas patoloxías. Hai áreas do cerebro con hipometabolismo (que non usa a enerxía correctamente), distintos desequilibrios de neurotransmisores que afectan o estado de ánimo e a cognición e inflamación. Incluso hai un compoñente de estrés oxidativo presente no cerebro do trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), que exacerba os síntomas. Repasemos cada un destes. E considera como a dieta cetoxénica modula todo isto e pode mellorar favorablemente os síntomas.

TOC e hipometabolismo cerebral

Os cambios na actividade da glicosa foron documentados no córtex orbitofrontal (OFC) eo núcleo caudado e podería correlacionarse coa presenza e falta de síntomas de trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) en función dos achados. Estudos de neuroimaxes que utilizan PET, SPECT e fMRI descubriron que unha actividade anormalmente alta ocorre en toda a cortiza frontal e as estruturas subcorticais conectadas. Pero que cun tratamento exitoso usando ISRS ou terapia conductual esta alta actividade volve aos niveis normais.  

Xeralmente, vemos hipermetabolismo no trastorno obsesivo-compulsivo (TOC). Un aumento da taxa metabólica na esquerda xiro orbital e bilateralmente nos núcleos caudados. Pero iso non quere dicir que non haxa un compoñente de hipometabolismo no TOC. Pode ser máis dependente do curso da enfermidade e da actividade que se intenta.

O hipermetabolismo da glicosa substitúese posteriormente polo hipometabolismo cortiza cingulada anterior (ACC). Pénsase que isto ocorre porque o ACC finalmente deixa de realizar funcións normais nesta parte do cerebro. Por que o ACC faría isto? Porque redistribúe funcións a outras estruturas cerebrais por mor dos circuítos anormais que se desenvolven ao longo da enfermidade. As estruturas cerebrais conectaranse máis fortes e máis fortes onde hai unha maior actividade. Os cerebros son bastante plásticos, é dicir, se hai unha área de sobreexcitabilidade modificará que estruturas cerebrais están conectadas e en que grao.

A evidencia dos estudos de neuroimaxe indica que, aínda que hai un ciclo de hiperactividade, hai un segundo ciclo de hiperactividade. hipoactividade entre o córtex prefrontal dorsolateral (dlPFC) e o caudado dorsolateral en pacientes con TOC. Pénsase que esta hipoactividade subxace á inflexibilidade cognitiva e os déficits na función executiva observados nas avaliacións neuropsicolóxicas en pacientes con TOC.

Así, a hipótese predominante afirma que un desequilibrio entre estes 2 circuítos é a base subxacente para o TOC, xa que un OFC hiperactivo xera obsesións e as súas compulsións ritualistas asociadas, mentres que unha rede executiva hipoactiva impide que o individuo poida cambiar a un novo comportamento.

McGovern, RA e Sheth, SA (2017). https://doi.org/10.3171/2016.1.JNS15601

Tamén vemos que os pacientes con TOC demostran deficiencias na memoria de traballo que poden estar asociadas ao hipometabolismo da glicosa no córtex prefrontal. Estes problemas de memoria de traballo inclúen non só tentar lembrar cousas por períodos curtos, senón tamén problemas co funcionamento visual-espacial e executivo. Estes déficits no funcionamento executivo, que están asociados co hipometabolismo cerebral, forman parte da presentación dos síntomas. Para ter certo control dos nosos pensamentos, ou para afastar os nosos pensamentos de pensamentos máis básicos dedicados ao medo e á seguridade, debemos ter un bo funcionamento executivo no cerebro. Por este motivo, diría que o hipometabolismo é un obxectivo relevante da intervención neurobiolóxica en persoas con TOC.

Ademais, non vexo moitos pacientes que non teñan comorbilidade con outros trastornos. É dicir, moitos dos meus pacientes teñen o que se chama diagnóstico dual. O que significa que non só teñen TOC, senón que teñen outras enfermidades mentais que o acompañan. E unha comorbilidade que vexo con bastante frecuencia co TOC é a depresión. Vese constantemente que a depresión mostra unha gran cantidade de hipometabolismo cerebral disfuncional. Este importante compoñente de hipometabolismo está fortemente correlacionado e posiblemente causante da presentación de síntomas na depresión en xeral, e atópase presente en aqueles con TOC comórbido.

Como unha dieta cetogénica trata o hipometabolismo no cerebro do TOC

Pero espera, podes dicir. E esas outras áreas de hiperexcitabilidade? A dieta cetoxénica non vai acelerar a todos e empeorará ese circuito (circuíto) do cerebro?

Absolutamente non. Por que?

os nosos resultados suxiren que a desestabilización da rede cerebral pode reflectir os primeiros signos de hipometabolismo

Mujica-Parodi, LR, et al., (2020). A dieta modula a estabilidade da rede cerebral, un biomarcador para o envellecemento cerebral, en adultos novos. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32127481/

Porque a patoloxía do hipometabolismo cerebral non significa que a excitabilidade estea a suceder necesariamente polo mesmo motivo. As dietas cetoxénicas axudan realmente estabilizar a función cerebral evitando a maquinaria celular rota que provocou que a célula desenvolva hipometabolismo da glicosa. Ademais, as estruturas neuronais de apoio, como os astrocitos, poden aumentar a súa propia produción de cetona, creando máis enerxía en xeral no cerebro. Máis adiante aprenderemos máis sobre os astrocitos.

A hiperexcitabilidade nalgunhas estruturas do cerebro é moito máis probable debido ao desequilibrio dos neurotransmisores que ao hipometabolismo da glicosa. Puiden descubrir exactamente o que causa a hiperexcitabilidade? Non creo que a literatura saiba con certeza, salvo cando as neuronas loitan coa enerxía ou a función, pode ocorrer hiperexcitabilidade. Vemos desequilibrios de neurotransmisores que causan hiperexcitabilidade e sabemos que a inflamación sen control pode danar a enerxía celular e causar áreas de hipometabolismo.

Pero debido a que a dieta cetoxénica non é unha intervención nun só compoñente da enfermidade mental, como son tantos tratamentos de psicofarmacoloxía, a mellora do consumo de enerxía nunha estrutura hipometabólica non vai provocar que outra se acelere dunha forma aterradora.

evidencias recentes suxiren que alterar o metabolismo cunha dieta cetoxénica permite un estado homeostático no cerebro que é menos excitable.

Masino, SA, & Rho, JM (2019). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC6281876/

Lembras? Esta intervención funciona en polo menos catro factores que fallan (con algúns máis que podemos comentar ao final), e as melloras nun sistema non parecen desequilibrar nin causar efectos secundarios cos outros. A dieta cetoxénica parece funcionar de forma holística con todos os mecanismos de intervención implicados.

TOC e desequilibrios de neurotransmisores

Os desequilibrios de neurotransmisores que vemos no TOC inclúen neurotransmisores, incluíndo serotonina, dopamina, glutamato e GABA.

O desequilibrio da serotonina xoga un papel activo no TOC. Tanto é así que polo menos a metade con TOC mellora os medicamentos que deixan máis serotonina dispoñible nas sinapses (ISRS) para ser utilizada polas neuronas. Hai moitas razóns polas que un cerebro pode non producir suficiente serotonina. Algúns poderían ser insuficientes cofactores como ferro, vitamina D ou B6, e posiblemente non suficientes precursores de aminoácidos (os veganos e os que comen demasiados alimentos altamente procesados, estou a falar contigo). Pero no TOC pénsase que a falta de serotonina crea problemas coas obsesións. E cando tratamos a algunhas persoas con ISRS, as súas obsesións diminúen en intensidade e frecuencia. Pero non funciona para todos.

Os beneficios clínicos dos inhibidores selectivos da recaptación de serotonina (ISRS) implicaron a serotonina, pero aínda non hai unha comprensión clara do seu papel na aparición, agravamento e resolución dos síntomas.

Lissemore, JI, et al. (2021). https://doi.org/10.1007/978-3-030-57231-0_13

Aínda que non entendemos por que isto ocorre no TOC, o consenso parece ser que a baixa actividade serotoninérxica altera a resposta da cortiza orbitofrontal e que as persoas con TOC deben ser tratadas cun agonista da serotonina. E se houbese unha forma de producir unha reacción fisiolóxica a favor do equilibrio da serotonina que era non un agonista da serotonina en forma de medicación?

Cando avaliamos os sistemas de neurotransmisores de dopamina en pacientes con TOC tendemos a ver problemas cos receptores de dopamina (D2). Pero non vemos unha correlación significativa entre a función defectuosa do receptor D2 e ​​a gravidade da enfermidade. Polo menos non de forma consistente na literatura. Pero sabemos que a dopamina está implicada porque, nun estudo farmacolóxico de resonancia magnética funcional sobre a aprendizaxe por reforzo, o uso de antagonistas dos receptores de dopamina con trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) obtivo un beneficio terapéutico inesperado.

Un sistema de neurotransmisores que parece ser importante para o TOC é o entre o glutamato e o GABA. O glutamato é un neurotransmisor excitador que é importante para o funcionamento normal do cerebro, pero cando está fóra de equilibrio pode ser neurotóxico. Descríbese mellor como un pedal de acelerador. O GABA é un neurotransmisor inhibidor e, en xeral, pensamos no GABA como un tipo de neurotransmisor frío, agradable e non desbordado cando está en equilibrio. O GABA pódese pensar como os freos. Os dous deben estar en equilibrio nun cerebro que funcione ben. Pero non vemos estes dous equilibrados no TOC.

Pénsase que os desequilibrios entre o glutamato e os sistemas de neurotransmisores GABA en certas estruturas do cerebro crean a natureza conductual repetitiva dalgúns síntomas do trastorno obsesivo-compulsivo (TOC). Algúns investigadores afirman que a hiperactividade glutamatérxica (fabricar demasiado glutamato) asociada á actividade excesiva de certas vías pode ser a base do desenvolvemento do TOC. Temos un montón de estudos en animais con ratos que mostran isto e ata dous estudos humanos. Atopáronse niveis elevados de glutamato en ambos os estudos dos que non estaban medicados e que padecían un trastorno obsesivo-compulsivo (TOC).

Hai un crecente corpo de evidencias de estudos de neuroimaxe, que implican a disfunción glutamatérxica no TOC. Non obstante, a evidencia está dividida sobre a natureza exacta da disfunción.

Karthik, S., Sharma, LP e Narayanaswamy, JC (2020). Investigando o papel do glutamato no trastorno obsesivo-compulsivo: perspectivas actuais. 
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC7173854/

Non é tan sinxelo que haxa simplemente "demasiado glutamato", aínda que ese podería ser o caso nalgunhas estruturas cerebrais. É un problema de desequilibrio do glutamato. Porque tamén vimos evidencia de demasiado pouco glutamato no tálamo en persoas con TOC. De novo, o cerebro é un sistema complicado. Que estamos tentando tratar con mecanismos e intervencións únicas para acadar ese equilibrio. E para moitas persoas con TOC, isto non funciona.

Os niveis máis baixos do neurotransmisor GABA se correlacionan cunha alta gravidade dos síntomas en persoas con trastorno obsesivo-compulsivo (TOC). O GABA inferior parece existir no córtex cingulado anterior rostral, que se pensa que ten un papel nos déficits de control cognitivo que vemos co TOC (por exemplo, pensamentos rumiantes).

Nunha metaanálise de estudos de neuroimaxes realizados en 2021, descubriuse que houbo reducións nos receptores D2 (dopamina), receptores GABA e receptores cingulados 5-HT (serotonina). Este tipo de achados sobre os sistemas de neurotransmisores no TOC proporcionan unha ampla evidencia de que hai disfunción no equilibrio dos neurotransmisores. Non sería digna de discusión no tratamento do trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) unha intervención que se demostrou que mellora o equilibrio dos neurotransmisores de varios sistemas de neurotransmisores, en oposición a só un ou dous?

Eu diría que si. A discusión sobre a dieta cetoxénica como unha forma de equilibrar os neurotransmisores (e non só un deles queira ou non) está definitivamente xustificada.

Como unha dieta cetoxénica trata os desequilibrios dos neurotransmisores no cerebro do TOC

Os corpos cetónicos son corpos de sinalización. É dicir, activan e desactivan os xenes e axudan a determinar moitos procesos. Un deles é o equilibrio dos neurotransmisores. Por exemplo, o acetoacetato, un tipo de corpo cetónico é capaz de inhibir a liberación de glutamato das neuronas nalgunhas partes do cerebro, pero mellorará a súa transmisión noutras partes que o necesiten e queiran. Imaxinas un tratamento psicofarmacolóxico facendo iso? Podes axudar o teu cerebro a usalo exactamente cando e onde é necesario? Sen estropear dalgunha maneira todas as proporcións tentando controlar canto se fai, ou con que frecuencia pasa nas sinapses? Creo que non. Pero as cetonas poden facelo.

As cetonas tamén exercen influencias que se consideran indirectas. A medida que se descompoñen as cetonas, os seus subprodutos úsanse en sistemas que regulan a síntese de neurotransmisores. Estes efectos augas abaixo inflúen e regulan os neurotransmisores glutamato e GABA. Hai menos produción global de glutamato nos que están nunha dieta cetoxénica, e vemos máis GABA. Por exemplo, os nenos cunha dieta cetoxénica para a epilepsia teñen niveis máis altos de GABA no líquido cefalorraquídeo que os grupos control. Tamén vemos este aumento favorable do GABA cando se usa a espectroscopia de resonancia magnética en estudos humanos.

Pero que pasa co glutamato? Ben, sabemos que as diminucións da neuroinflamación que ocorren cunha dieta cetoxénica melloran o ambiente no que o cerebro produce neurotransmisores. Aínda que aprenderemos máis sobre a inflamación máis adiante nesta publicación do blog, aquí é relevante observar que cando un cerebro está inflamado pode perturbar a produción normal de neurotransmisores. E isto observouse na produción de glutamato, alcanzando ata 100 veces máis produción de glutamato do normal no cerebro. Obviamente, isto ten efectos neurotóxicos. Entón, non sería xenial que houbese unha forma de equilibrar este sistema de neurotransmisores?

As cetonas só aumentan a conversión de glutamato en GABA, que probablemente sexa unha parte importante dos efectos de equilibrio que vemos cando as persoas adoptan unha dieta cetoxénica. En canto á serotonina e a dopamina, vemos efectos equilibradores destes neurotransmisores tamén coa dieta cetoxénica. Vemos un aumento da serotonina e un equilibrio da dopamina. Tamén vemos unha función moi mellorada da membrana celular, o que mellorará o ben que esas neuronas se comunican e usan os neurotransmisores feitos. Podes aprender un pouco máis sobre isto aquí.

Subministro de dietas cetoxénicas estabilización da membrana neuronal. As dietas cetoxénicas aumentan as cantidades e accións de ATP e adenosina. O ATP (necesario para a enerxía) e a adenosina son fundamentais para a estabilidade metabólica. A adenosina, en particular, é coñecida por ser neuroprotectora e promover a homeostase (equilibrio), estabilizando o potencial da membrana celular, que precisa para producir a cantidade correcta de neurotransmisores, permitirlles permanecer o tempo correcto e permitirlles descompoñerse cando se supón que deben. Non hai un equilibrio exitoso dos neurotransmisores sen unha función saudable da membrana celular.

Podería continuar sobre como non temos medicamentos psicotrópicos para o TOC ou outros trastornos que proporcionen isto ás persoas de forma equilibrada. Pero non o farei porque estaría un pouco fóra do tema e é mellor para unha futura publicación do blog.

O meu punto moi importante que é relevante para o lector deste blog é que unha dieta cetoxénica mellora a función da membrana neuronal e permite que os teus receptores funcionen mellor. Tamén axuda a almacenar cofactores, mellora o potencial de membrana e unha serie de outros beneficios positivos para o cerebro que non vin anunciados como posibles coa psicofarmacoloxía.

TOC e neuroinflamación

A inflamación é un proceso no que estás ferido ou atacado dalgún xeito, e o teu corpo trata de facelo ben. Tamén fai isto no cerebro. No cerebro, a neuroinflamación pode ocorrer debido a que as cousas atravesan unha barreira hematoencefálica con fugas, os corpos neuronais non teñen unha dinámica enerxética adecuada para manterse ou a microglia que intenta rescatar o seu rescate como unha forma de activación do sistema inmunitario. A inflamación crónica e a neuroinflamación, en particular, obsérvanse en diagnósticos psiquiátricos, incluíndo depresión e ansiedade, e problemas neurolóxicos como na demencia. Polo tanto, non debería sorprendernos saber que o TOC ten un compoñente inflamatorio significativo.

O TOC está asociado con inflamación de baixo grao, anticorpos neuronais e trastornos neuroinflamatorios e autoinmunes.

Gerentes, M., Pelissolo, A., Rajagopal, K., Tamouza, R. e Hamdani, N. (2019). Trastorno obsesivo-compulsivo: autoinmunidade e neuroinflamación. https://doi.org/10.1007/s11920-019-1062-8

Aínda que moitos dos estudos que atopan unha inflamación máis elevada en persoas con trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) considéranse asociativos (hai unha relación entre un ser e outro con máis frecuencia), hai evidencia suficiente para suxerir que existe un papel na patoxénese. (como comeza a enfermidade) do TOC. Hai suficientes evidencias de que a inflamación ten un papel causante que hai discusión na literatura que suxire que se desenvolvan fármacos antiinflamatorios e se reutilizan terapias inmunomoduladoras para tratar o TOC.

E iso é o suficientemente bo para min. Se a inflamación é un compoñente do TOC, necesitamos tratala. Entón, déixeme falar sobre os efectos altamente antiinflamatorios da dieta cetogênica.

Como unha dieta cetogênica trata a inflamación en persoas con TOC

As dietas cetoxénicas reducen a neuroinflamación de varias maneiras

• reduce o dano oxidativo (en breve saberemos máis sobre isto)
• metabolismo da enerxía neuronal mellorado (lembras do hipometabolismo anterior?)
• efectos epixenéticos como corpos de sinalización que modulan ou desactivan as vías inflamatorias (activan e desactivan os xenes!)
• efectos positivos sobre o microbioma intestinal que reduce a inflamación

As dietas cetoxénicas reducen a inflamación de todas esas formas. As cetonas, que se producen no corpo durante unha dieta cetoxénica, son o que chamamos moléculas de sinalización. E unha molécula de sinalización pode desactivar algúns xenes e activar algúns xenes, e no caso da inflamación, esta acción é bastante favorable para unha MENOS inflamación. Unha dieta cetoxénica proporciona as condicións nas que se pode producir esta sinalización favorable. Pero tamén é unha estratexia dietética que reduce ou elimina os problemas de hiperglicemia.

Podes ter episodios de hiperglucemia aínda que non sexas diabético. E cando tes hiperglicemia afecta ás células inmunitarias dun xeito que provoca máis inflamación. Non se producen cetonas se está a comer moitos carbohidratos que están a causar hiperglicemia, porque a hiperglicemia significa que ten un aumento de insulina bastante alto e as cetonas non se producen nesas condicións.

Entón, comer unha dieta cetogênica para tratar o teu TOC eliminará a inflamación que se produciría ao comer unha dieta estadounidense estándar máis rica en carbohidratos e alimentos procesados. Tamén reduciría a inflamación usando as cetonas que xeras e a mellora da dispoñibilidade de micronutrientes nas túas eleccións alimentarias ao comer unha dieta cetoxénica ben formulada.

Debido a que estamos discutindo como unha cousa inflúe na outra, é un bo momento para incluír a seguinte cita. Fai un traballo tan bo ilustrando como un único enfoque da saúde mental que non sexa de natureza sistémica nunca será suficiente para o benestar.

Estudos recentes mostran que é probable que os procesos inflamatorios e a disfunción do sistema inmunitario teñan un papel na fisiopatoloxía do TOC, o que indica que as alteracións dos neurotransmisores como a serotonina e a dopamina non poden estar só implicadas no desenvolvemento do TOC.

Ghasemi, H., Nomani, H., Sahebkar, A. e Mohammadpour, AH (2020). https://doi.org/10.2174/1570180817999200520122910

O tratamento do trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) mediante unha dieta cetoxénica tamén mellora o funcionamento do sistema inmunitario. Como vemos na cita anterior, o proceso inflamatorio está impulsado en parte pola disfunción do sistema inmunitario. A investigación suxeriu con bastante forza que a función do sistema inmunitario mellora significativamente cunha dieta cetoxénica. Os efectos da dieta cetoxénica sobre a función inmune son tan positivos que nun artigo recente propúxose o seu uso na COVID-19 como tratamento preventivo. É moi probable que as melloras no funcionamento do sistema inmunitario poidan ser fundamentais para reducir a inflamación que existe no cerebro dos que sofren un trastorno obsesivo-compulsivo (TOC). Alguén con TOC pode querer usar a dieta cetogênica para este fin en lugar de medicamentos.

TOC e estrés oxidativo

O estrés oxidativo prodúcese cando a capacidade do cerebro para manterse ou evitar as agresións xa non é suficiente. Isto pode ocorrer por depósitos inadecuados de micronutrientes, respostas do sistema inmunitario ou toxinas que atravesan unha barreira hematoencefálica con fugas. Infinidade de razóns de verdade. Só estar vivo crea estrés oxidativo. Hai un excelente diagrama que mostra diferentes factores relacionados co estrés oxidativo aquí (en serio, é moi bo, comprobeo).

Pero un cerebro e un corpo sans son capaces de loitar contra estes ataques usando a nosa propia produción de antioxidantes. Pero nas persoas con trastorno obsesivo-compulsivo, isto claramente non está a suceder en grao suficiente.

Estudos recentes demostraron máis actividade do metabolismo dos radicais libres e a debilidade do sistema de defensa antioxidante no TOC.

Baratzadeh, F., Elyasi, S., Mohammadpour, AH, Salari, S. e Sahebkar, A. (2021). O papel dos antioxidantes na xestión do trastorno obsesivo-compulsivo. https://doi.org/10.1155/2021/6661514

O estrés oxidativo ten un papel tan importante no TOC, que se discute sobre o uso de terapias antioxidantes no seu tratamento. Pero o que moita xente non considera é o papel das cetonas para axudar ás persoas a utilizar os seus propios sistemas antioxidantes no corpo. Entón, imos discutir iso a continuación.

Como trata unha dieta cetogênica o estrés oxidativo en persoas con TOC?

Ok, imos botarlle unha ollada á figura que recomendo que miraras antes. É demasiado bo para non usar na nosa explicación.

Xa sabemos polos nosos estudos que as dietas cetoxénicas regulan as mitocondrias e a función mitocondrial. Así que sabemos que unha dieta cetoxénica inhibiría a disfunción mitocondrial que vemos nesta figura que é un factor que provoca estrés oxidativo.

Que fan as mitocondrias?

Tamén aprendemos como unha dieta cetoxénica mellora a función da membrana neuronal. Vemos nesta figura como o funcionamento deteriorado da membrana neuronal contribúe ao estrés oxidativo. Entón, unha dieta cetogênica podería evitar que este factor que contribúa ao estrés oxidativo se produza en primeiro lugar.

Discutimos como as cetonas son corpos de sinalización, que son capaces de rebaixar a inflamación tendo un efecto moi beneficioso nas vías de inflamación. Esta non é unha suposición da miña parte. Atópase na literatura e ofrécese en certa medida na lista de referencias a continuación. As dietas cetoxénicas son intervencións poderosas para a inflamación. E se podemos reducir a inflamación, manteremos o estrés oxidativo que vemos nos cerebros do TOC.

Todos estes son aspectos moi interesantes e demostran que as dietas cetoxénicas son unha intervención holística moi poderosa e multifuncional. Pero a parte da figura na que me gusta centrarme cando se ensina á xente sobre o estrés oxidativo e a súa influencia nos trastornos psiquiátricos pertence a este cadro aquí:

Creo firmemente no poder dos antioxidantes endóxenos (o fai o teu corpo, non o comes nin o tragas como suplemento). E o máis poderoso que fai, nas condicións axeitadas, é o glutatión. O glutatión é un antioxidante moi poderoso e as cetonas desempeñan un papel na capacidade do teu corpo para fabricalo e usalo ben.

As cetonas posúen calidades neuroprotectoras que interfiren coa formación de especies oxidantes reactivas que crean estrés oxidativo e tamén son instrumentais para inclinar o equilibrio do metabolismo enerxético de tal forma que favoreza a destrución dos produtos oxidativos mediante o uso de glutatión.

Unha dieta cetogênica ben formulada tamén é rica en nutrientes e permitirache aumentar e almacenar (debido á mellora da función da membrana) aqueles micronutrientes que son necesarios para facer glutatión en primeiro lugar.

¿Conseguilo?

Non tes que comer vexetais e froitas da cor do arco da vella nin tomar moita vitamina C ou E. Podes ter unha dieta rica en nutrientes que proporcione os elementos básicos para crear o antioxidante máis poderoso que coñecemos, no teu propio corpo. , e despois usa cetonas para desbloquear o seu poder.

E isto pode axudarche a combater e/ou eliminar completamente o estrés oxidativo que está a agravar actualmente os teus síntomas de trastorno obsesivo-compulsivo.

De que outras formas as dietas cetoxénicas axudan ao TOC?

As dietas cetoxénicas fan moitas cousas xeniais para un cerebro en dificultades e, en particular, para o cerebro do TOC. Pero hai outro factor que realmente merece mención.

As cetonas regulan o factor neurotrófico derivado do cerebro (BDNF). Por que isto sería importante para unha persoa que padece TOC? Ben, hai moitas razóns. Pero primeiro, comecemos dicindo que parte do efecto terapéutico que algunhas persoas ven ao usar ISRS para o TOC é que estes medicamentos aumentan un pouco o BDNF. Usámolos para lesións cerebrais traumáticas por este motivo. ¿Regularano tanto como unha dieta cetoxénica? Non o creo, pero non teño datos para apoiar ou refutar esa suposición. Menciónoo aquí porque quero que entendas que o BDNF é fundamental na túa recuperación do trastorno obsesivo-compulsivo (TOC).

BDNF é o que che axudará a reconectar esas estruturas cerebrais de xeitos novos e saudables. BDNF é o que che vai axudar a sacar o máximo proveito do traballo de prevención da exposición e resposta (ERP) que estás a facer co teu terapeuta. Necesitas aprender novas formas de pensar e ser mentres realizas terapia cognitivo-conductual para o teu TOC? BDNF é necesario. E as cetonas son excelentes para aumentar a cantidade de BDNF no teu cerebro, o que só pode axudar e é outra forma de que as dietas cetoxénicas poidan ser un complemento para o traballo de psicoterapia. Entón, aínda que BDNF non é un dos catro factores sobre os que escribo normalmente cando discuto as dietas cetoxénicas como tratamento para enfermidades mentais, merece unha mención forte e honrada.

Conclusión

A miña sincera esperanza é que estea comezando a ver como funcionan todos os compoñentes da acción nunha dieta cetogênica. Que adquiriu unha comprensión de que a neuroinflamación mellorada reduce o estrés oxidativo. Menos estrés oxidativo mellora o ambiente no que o cerebro está a fabricar e equilibrar transmisores e mellora as funcións importantes da membrana. Que agora entendes que a redución da neuroinflamación e do estrés oxidativo significa que hai menos nutrientes que se esgotan e hai máis precursores dispoñibles para facer cousas importantes, como facer encimas e neurotransmisores. Espero que quede claro que as neuronas enerxéticas melloradas reciben unha dieta cetoxénica permítelles funcionar mellor en xeral. E que a enerxía mellorada destas células xunto cunha regulación positiva do BDNF permite que esas mesmas neuronas fagan a limpeza básica que necesitan para manterse en bo estado e establecer novas conexións de aprendizaxe.

Se aínda estás intentando aprender as diferenzas entre o estrés oxidativo e a neuroinflamación e como están relacionadas, este artigo a continuación é útil.

Se o teu cerebro fose unha cidade: comprender o estrés oxidativo e a neuroinflamación

De novo, aínda non hai ensaios clínicos aleatorios que utilicen unha dieta cetoxénica específicamente para tratar o trastorno obsesivo-compulsivo (TOC). Só podemos extrapolar posibles beneficios a esta poboación en función dos resultados observados noutros trastornos neuropsiquiátricos e neurolóxicos. Podemos estar abertos á idea de que unha intervención vista para reducir o estrés oxidativo nunha ou moitas poboacións diferentes, tanto en modelos animais como en humanos, pode facelo con éxito no TOC. Deberiamos polo menos discutir a posibilidade e, o máis importante, informarlle desa posibilidade. Así podes tomar as mellores decisións de tratamento que teñan sentido para ti.

Quero animarte a aprender máis sobre as túas opcións de tratamento a partir de calquera das seguintes artigos. Escribo sobre diferentes mecanismos en diferentes graos de detalle que pode resultar útil para aprender na súa viaxe de benestar. Podes gozar do Estudos de casos cetoxénicos páxina para saber como outros usaron a dieta cetoxénica para tratar enfermidades mentais na miña práctica. E pode beneficiarse de comprender como pode ser útil traballar cun conselleiro de saúde mental ao facer a transición a unha dieta cetoxénica. aquí.

Comparte esta publicación do blog ou outras con amigos e familiares que padecen enfermidades mentais. Que a xente saiba que hai esperanza.

Podes aprender máis sobre min aquí.

Podes beneficiarte do meu programa en liña deseñado para ensinarche a implementar unha dieta cetoxénica, realizar a túa propia avaliación nutrixenómica para personalizar a túa suplementación e recibir adestramento de saúde funcional.

Programa de recuperación da néboa cerebral

Realmente creo que tes dereito a coñecer todas as formas en que podes sentirte mellor.

Gústache o que estás lendo no blog? Queres coñecer os próximos seminarios web, cursos e incluso ofertas sobre o apoio e traballar comigo para acadar os teus obxectivos de benestar? ¡Rexístrate!

https://mentalhealthketo.com/free-ebook/

---

References

Ahmari, SE e Rauch, SL (2022). O córtex prefrontal e o TOC. Neuropsicopharmacoloxía: Publicación oficial do Colexio Americano de Neuropsicopharmacoloxía, 47(1), 211-224. https://doi.org/10.1038/s41386-021-01130-2

Asl, MA, Asgari, P. e Bakhti, Z. (2021). Enfoques de tratamento baseados en datos neurocientíficos en pacientes con trastorno obsesivo-compulsivo. Revista Internacional de Neurociencia Clínica, 8(3), 107-117.

Attwells, S., Setiawan, E., Wilson, AA, Rusjan, PM, Mizrahi, R., Miler, L., Xu, C., Richter, MA, Kahn, A., Kish, SJ, Houle, S. , Ravindran, L. e Meyer, JH (2017). Inflamación no Neurocircuíto do Trastorno Obsesivo-Compulsivo. Jama Psiquiatría, 74(8), 833. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2017.1567

Bannon, S., Gonsalvez, CJ, Croft, RJ e Boyce, PM (2006). Funcións executivas no trastorno obsesivo-compulsivo: déficits de estado ou trazos? O diario australiano e neozelandés de psiquiatría, 40(11 – 12), 1031 – 1038. https://doi.org/10.1080/j.1440-1614.2006.01928.x

Batistuzzo, MC, Sottili, BA, Shavitt, RG, Lopes, AC, Cappi, C., Mathis, MA de, Pastorello, B., Diniz, JB, Silva, RMF, Miguel, EC, Hoexter, MQ, & Otaduy, MC (2021). Niveis de glutamato da corteza prefrontal do ventromedial inferior en pacientes con trastorno obsesivo-compulsivo. Fronteiras en Psiquiatría, 12. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2021.668304

Baumgarten, HG e Grozdanovic, Z. (1998). Papel da serotonina no trastorno obsesivo-compulsivo. The British Journal of Psychiatry, 173(S35), 13–20. https://doi.org/10.1192/S0007125000297857

Baxter, LR, Phelps, ME, Mazziotta, JC, Guze, BH, Schwartz, JM e Selin, CE (1987). Taxas metabólicas de glicosa cerebral local no trastorno obsesivo-compulsivo. Unha comparación coas taxas na depresión unipolar e en controis normais. Arquivos de Psiquiatría Xeral, 44(3), 211-218. https://doi.org/10.1001/archpsyc.1987.01800150017003

Baxter, LR, Schwartz, JM, Phelps, ME, Mazziotta, JC, Guze, BH, Selin, CE, Gerner, RH e Sumida, RM (1989). Redución do metabolismo da glicosa da cortiza prefrontal común a tres tipos de depresión. Arquivos de Psiquiatría Xeral, 46(3), 243-250. https://doi.org/10.1001/archpsyc.1989.01810030049007

Church, WH, Adams, RE e Wyss, LS (2014). A dieta cetoxénica altera a actividade dopaminérxica na cortiza do rato. Cartas de Neurociencia, 571, 1-4. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2014.04.016

Del Casale, A., Sorice, S., Padovano, A., Simmaco, M., Ferracuti, S., Lamis, DA, Rapinesi, C., Sani, G., Girardi, P., Kotzalidis, GD, & Pompili, M. (2019). Tratamento psicofarmacolóxico do trastorno obsesivo-compulsivo (TOC). Neurofarmacoloxía actual, 17(8), 710-736. https://doi.org/10.2174/1570159X16666180813155017

Derksen, M., Feenstra, M., Willuhn, I. e Denys, D. (2020). Capítulo 44—O sistema serotoninérxico no trastorno obsesivo-compulsivo. En CP Müller & KA Cunningham (Eds.), Manual de neurociencia do comportamento (Vol. 31, páxs. 865–891). Elsevier. https://doi.org/10.1016/B978-0-444-64125-0.00044-X

Field, R., Field, T., Pourkazemi, F. e Rooney, K. (2021). Dietas cetoxénicas e sistema nervioso: unha revisión de alcance dos resultados neurolóxicos da cetose nutricional en estudos con animais. Revisións de investigación sobre nutrición, 1-14. https://doi.org/10.1017/S0954422421000214

Figura 2 | O papel dos antioxidantes na xestión do trastorno obsesivo-compulsivo. (nd). Consultado o 18 de decembro de 2021 https://www.hindawi.com/journals/omcl/2021/6661514/fig2/

Fontenelle, LF, Barbosa, IG, Luna, JV, de Sousa, LP, Abreu, MNS, & Teixeira, AL (2012). Un estudo de citocinas en pacientes adultos con trastorno obsesivo-compulsivo. Psiquiatría comprensiva, 53(6), 797-804. https://doi.org/10.1016/j.comppsych.2011.12.007

Frick, L. e Pittenger, C. (2016). Desregulación microglial en TOC, síndrome de Tourette e PANDAS. Revista de Investigación de Inmunoloxía, 2016, e8606057. https://doi.org/10.1155/2016/8606057

Gangitano, E., Tozzi, R., Gandini, O., Watanabe, M., Basciani, S., Mariani, S., Lenzi, A., Gnessi, L. e Lubrano, C. (2021). Dieta cetogénica como atención preventiva e de apoio para pacientes con COVID-19. nutrientes, 13(3), 1004. https://doi.org/10.3390/nu13031004

Gasior, M., Rogawski, MA e Hartman, AL (2006). Efectos neuroprotectores e modificadores da enfermidade da dieta cetoxénica. Farmacoloxía do comportamento, 17(5-6), 431.

Gerentes, M., Pelissolo, A., Rajagopal, K., Tamouza, R. e Hamdani, N. (2019). Trastorno obsesivo-compulsivo: autoinmunidade e neuroinflamación. Informes actuais de psiquiatría, 21(8), 78. https://doi.org/10.1007/s11920-019-1062-8

Ghasemi, H., Nomani, H., Sahebkar, A. e Mohammadpour, AH (2020). Terapia de aumento antiinflamatorio no trastorno obsesivo-compulsivo: unha revisión. Cartas no deseño e descubrimento de drogas, 17(10), 1198-1205. https://doi.org/10.2174/1570180817999200520122910

Como afecta a dieta Keto ao sistema inmunitario? (2020 de febreiro de 25). News-Medical.Net. https://www.azolifesciences.com/article/How-does-the-Keto-Diet-Affect-the-Immune-System.aspx

Jarrett, SG, Milder, JB, Liang, L.-P. e Patel, M. (2008). A dieta cetogénica aumenta os niveis de glutatión mitocondrial. Revista de Neuroquímica, 106(3), 1044-1051. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.2008.05460.x

Jensen, NJ, Wodschow, HZ, Nilsson, M. e Rungby, J. (2020). Efectos dos corpos cetónicos sobre o metabolismo e a función do cerebro en enfermidades neurodexenerativas. International Journal of Molecular Sciences, 21(22). https://doi.org/10.3390/ijms21228767

Karthik, S., Sharma, LP e Narayanaswamy, JC (2020). Investigando o papel do glutamato no trastorno obsesivo-compulsivo: perspectivas actuais. Enfermidade e tratamento neuropsiquiátrico, 16, 1003. https://doi.org/10.2147/NDT.S211703

Katzman, MA, Bleau, P., Blier, P., Chokka, P., Kjernisted, K., Ameringen, MV e University, the CAGIG en nome da ADA de CC des troubles anxieux e M. (2014). Guías de práctica clínica canadense para o manexo da ansiedade, o estrés postraumático e os trastornos obsesivo-compulsivos. BMC Psiquiatría, 14(Suplemento 1), S1. https://doi.org/10.1186/1471-244X-14-S1-S1

Koh, S., Dupuis, N. e Auvin, S. (2020). Dieta cetogénica e neuroinflamación. Investigación da epilepsia, 167, 106454. https://doi.org/10.1016/j.eplepsyres.2020.106454

Lissemore, JI, Booij, L., Leyton, M., Gravel, P., Sookman, D., Nordahl, TE e Benkelfat, C. (2021). Neuroimaxe do trastorno obsesivo-compulsivo: información sobre os mecanismos serotoninérxicos. En RAJO Dierckx, A. Otte, EFJ de Vries, A. van Waarde e IE Sommer (Eds.), PET e SPECT en Psiquiatría (páxs. 457–478). Springer International Publishing. https://doi.org/10.1007/978-3-030-57231-0_13

Masino, SA, & Rho, JM (2012). Mecanismos de acción da dieta cetoxénica. En JL Noebels, M. Avoli, MA Rogawski, RW Olsen, & AV Delgado-Escueta (Eds.), Mecanismos básicos das epilepsias de Jasper (4ª ed.). Centro Nacional de Información Biotecnolóxica (EUA). http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK98219/

Masino, SA, & Rho, JM (2019). Metabolismo e epilepsia: dietas cetoxénicas como enlace homeostático. Investigación cerebral, 1703, 26. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2018.05.049

McGovern, RA e Sheth, SA (2017). Papel do córtex cingulado anterior dorsal no trastorno obsesivo-compulsivo: evidencias converxentes da neurociencia cognitiva e da neurocirurxía psiquiátrica. Revista de neurocirugía, 126(1), 132-147. https://doi.org/10.3171/2016.1.JNS15601

Medvedeva, NS, Masharipov, RS, Korotkov, AD, Kireev, MV e Medvedev, SV (2020). Dinámica da actividade na corteza cingulada anterior sobre o desenvolvemento do trastorno obsesivo-compulsivo: un estudo combinado de PET e FMRI. Neurociencia e Fisioloxía do Comportamento, 50(3), 298-305. https://doi.org/10.1007/s11055-020-00901-6

Mih, S., expulsar, Masoum, A., Moghaddam, M., Asadi, A. e Bonab, ZH (2021). Avaliación da actividade da encima glutatión peroxidase, do índice de estrés oxidativo e dalgunhas variables bioquímicas no soro de individuos con trastorno obsesivo-compulsivo (TOC). Esquizofrenia clínica e psicoses relacionadas, 0(0), 1-5.

Morris, A. a. M. (2005). Metabolismo dos corpos cetónicos cerebrais. Revista de enfermidade metabólica hereditaria, 28(2), 109-121. https://doi.org/10.1007/s10545-005-5518-0

Murray, GK, Knolle, F., Ersche, KD, Craig, KJ, Abbott, S., Shabbir, SS, Fineberg, NA, Suckling, J., Sahakian, BJ, Bullmore, ET e Robbins, TW (2019) . O tratamento con fármacos dopaminérxicos remedia as respostas de erro de predición cinguladas esaxeradas no trastorno obsesivo-compulsivo. Psychopharmacology, 236(8), 2325-2336. https://doi.org/10.1007/s00213-019-05292-2

Newman, JC e Verdin, E. (2017). β-hidroxibutirato: un metabolito de sinalización. Revisión anual de nutrición, 37, 51. https://doi.org/10.1146/annurev-nutr-071816-064916

Pearlman, DM, Vora, HS, Marquis, BG, Najjar, S. e Dudley, LA (2014). Anticorpos anti-ganglios basais no trastorno obsesivo-compulsivo primario: revisión sistemática e metaanálise. The British Journal of Psychiatry, 205(1), 8-16. https://doi.org/10.1192/bjp.bp.113.137018

Piantadosi, SC, Chamberlain, BL, Glausier, JR, Lewis, DA e Ahmari, SE (2021). Expresión de xenes sinápticos excitatorios inferiores no córtex orbitofrontal e no estriado nun estudo inicial de suxeitos con trastorno obsesivo compulsivo. Psiquiatría Molecular, 26(3), 986-998. https://doi.org/10.1038/s41380-019-0431-3

Rao, NP, Venkatasubramanian, G., Ravi, V., Kalmady, S., Cherian, A. e Yc, JR (2015). Anomalías das citocinas plasmáticas no trastorno obsesivo-compulsivo sen drogas e sen comorbilidade. Investigación en Psiquiatría, 229(3), 949-952. https://doi.org/10.1016/j.psychres.2015.07.009

Russo, AJ e Pietsch, SC (2013). Diminución do factor de crecemento dos hepatocitos (HGF) e do ácido gamma aminobutírico (GABA) en individuos con trastorno obsesivo-compulsivo (TOC). Insights de biomarcadores, 8, IMC.S11931. https://doi.org/10.4137/BMI.S11931

Snyder, HR, Kaiser, RH, Warren, SL e Heller, W. (2015). O trastorno obsesivo-compulsivo está asociado con amplas deficiencias na función executiva: unha metaanálise. Ciencia Psicolóxica Clínica, 3(2), 301-330. https://doi.org/10.1177/2167702614534210

Stein, DJ, Costa, DLC, Lochner, C., Miguel, EC, Reddy, YCJ, Shavitt, RG, Heuvel, OA van den e Simpson, HB (2019). Desorde obsesivo compulsivo. Comentarios sobre natureza. Primers de enfermidades, 5(1), 52. https://doi.org/10.1038/s41572-019-0102-3

Szechtman, H., Harvey, BH, Woody, EZ e Hoffman, KL (2020). A psicofarmacoloxía do trastorno obsesivo-compulsivo: unha folla de ruta preclínica. Revisións farmacolóxicas, 72(1), 80-151. https://doi.org/10.1124/pr.119.017772

Tanaka, K. (2021). Astroglia e trastorno obsesivo compulsivo. En B. Li, V. Parpura, A. Verkhratsky e C. Scuderi (eds.), Astrocitos en trastornos psiquiátricos (páxs. 139–149). Springer International Publishing. https://doi.org/10.1007/978-3-030-77375-5_7

van Niekerk, G., Davis, T., Patterton, H.-G., & Engelbrecht, A.-M. (2019). Como a hiperglicemia inducida pola inflamación causa a disfunción mitocondrial nas células inmunes? BioEnsaios, 41(5), 1800260. https://doi.org/10.1002/bies.201800260

A dieta moi baixa en hidratos de carbono mellora a inmunidade das células T humanas mediante a reprogramación inmunometabólica. (2021). EMBO Medicina Molecular, 13(8), e14323. https://doi.org/10.15252/emmm.202114323

White, H. e Venkatesh, B. (2011). Revisión clínica: cetonas e dano cerebral. Critical Care, 15(2), 219. https://doi.org/10.1186/cc10020

Yue, J., Zhong, S., Luo, A., Lai, S., He, T., Luo, Y., Wang, Y., Zhang, Y., Shen, S., Huang, H., Wen, S. e Jia, Y. (2021). Correlacións entre o deterioro da memoria de traballo e os neurometabolitos da corteza prefrontal no trastorno obsesivo-compulsivo inxenuo ás drogas. Enfermidade e tratamento neuropsiquiátrico, 17, 2647. https://doi.org/10.2147/NDT.S296488

Zhu, Y., Fan, Q., Han, X., Zhang, H., Chen, J., Wang, Z., Zhang, Z., Tan, L., Xiao, Z., Tong, S., Maletic-Savatic, M. e Li, Y. (2015). Diminución do nivel de glutamato talámico en pacientes adultos con trastorno obsesivo-compulsivo detectados mediante espectroscopia de resonancia magnética de protóns. Journal of Affective Disorders, 178, 193-200. https://doi.org/10.1016/j.jad.2015.03.008